Fue el más importante de los Papas de Aviñón. Se llamaba Jacobo Duése y era hijo de un zapatero de Cahors. Confidente de su predecesor  y obispo de Aviñón, fue elegido después de una vacante pontificia de dos años, durante el  cual los tres partidos formados por los Cardenales se enfrentaron abiertamente. Los italianos, los franceses y los gascones tenían cada uno su candidato.

   Su primer pensamiento una vez elegido, fue el de organizar una nueva cruzada, pero los tiempos de la unidad y del entusiasmo de los cristianos habían pasado. Europa se encontraba demasiado dividida y los reyes tenían ideales más bien terrenales que espirituales. El Imperio seguia dividido entre los dos candidatos elegidos; Felipe el Hermoso, duque de Austria y Luis, duque de Baviera. En 1322, Luis de Baviera ganaba la partida, pero el Papa se negó a coronarle debido a la política del emperador en Italia. Dos años más tarde le excomulgaba.

   El emperador bajó a Italia e instaló en Roma un antipapa, Nicolás V, que coronó a Luis de Baviera en 1328. Sólo tres meses después, el pueblo romano se levantaba y obligaba al emperador a abandonar la Ciudad Eterna. El antipapa se sometió a Juan XXII en 1330. La situación en Roma era alarmante. El pueblo empezaba a murmurar y los tiempos de Cola di Rienzo estaban cerca.

   Cuando las luchas y las intrigas se lo permitían, Juan XXII dedicaba su tiempo a los estudios. Fue él mismo poeta y escritor. Con la Bula Docta Sanctorum intervino en asuntos relacionados con la música sagrada. Debido a su iniciativa y ayuda, fueron creadas cátedras de hebreo, árabe y hasta de caldeo en las Universidades de París, Salamanca, Bolonia y Oxford. Ramón Llull fue el que le aconsejó todas estas felices medidas y marcó con su vigorosa presencia el movimiento cultural y religioso de su tiempo.

   Con el fin de organizar la cruzada, de construir el palacio de los Papas en Aviñón, y para ayudar a las obras de caridad, de ciencia y apostolado, Juan XXII tuvo que organizar el fisco papal. Las annates, percepciones por parte de la Santa Sede de los beneficios de las empresas, fue una de las medidas que más dinero y menos prestigio produjeron a la Santa Sede. En Alemania y en Italia eran muchos los que atacaban esta tendencia materialista de la Iglesia, preparando así el movimiento de Lutero.

   Desde lo alto de la cátedra de Aviñón, desde donde solía predicar con frecuencia, Juan XXII lanzó una opinión que fue mal recibida por los teólogos y contribuyó poco a la popularidad del Papa. Afirmaba el Pontífice que las almas de los elegidos no gozarán de la vista inmediata de Dios sino después del juicio final. Sus enemigos en materia dogmática, Occam y los franciscanos "espirituales" o fraticelli, contestaron acusándole de herejía. En su lecho de muerte, Juan XXII se retractó de esta doctrina, a la que, dijo, defendió no como jefe de la Iglesia, sino como particular, aficionado a la teología.

   Fue un Papa modesto y vivió en la pobreza. Organizó perfectamente su estado y sus finanzas, pero esto le atrajo la antipatía de los fieles, que veían en Aviñón una ciudad que sólo existía para pedir o exigir duros impuestos. La autoridad de la Iglesia disminuía en la medida en que aumentaba su riqueza material.

   Giotto pintó su retrato en el altar de la Basílica de Lucca, en la Toscana.