Era general de la Orden de los franciscanos cuando fue elegido. Francisco della Rovere había nacido en Savona y fue tío de Julio II della Rovere. Había enseñado en las Universidades de Bolonia, Siena, Perusa y Florencia, y gozaba de cierto renombre como teólogo, pero su elección no fue feliz. El nepotismo llegó a su apogeo durante su pontificado y la Iglesia se transformó en una istitución mundana, controlada y dirigida por cardenales de la familia Rovere, cuyo mayor empeño era conquistarse ciudades y estados y despilfarrar el dinero de las arcas vaticanas.

   Pedro Riario, el sobrino preferido del Papa, nombrado cardenal,, falleció a los 28 años, gastado por los vicios e insensatos excesos. Su hermano Girolamo fue todavía peor. Casado con Catalina Sforza, duquesa de Milán, urdió una conjura en contra de los Médicis en Florencia. Miembros de la familia de los Pazzi. Un conflicto estalló entre el Papa y los Médicis, y Florencia fue excomulgada.

   Para sostener los grandes gastos de sus sobrinos, Sixto IV aumentó las tasas de las indulgencias, de los impuestos y de las prebendas. Con la Bula Mare magnum (1474) otorgó grandes privilegios a su Orden. Los abusos en el Vaticano continuaban sin cesar y el dinero de la cristiandad, en un momento en que los turcos tomaban Otranto, desaparecía entre los miembros de su familia. "Los verdaderos turcos, solían decir los contemporáneos, son los sobrinos del Papa".

   Obligados por la influencia de los moros y judíos a tomar severas medidas en España para conservar la pureza de la fe cristiana, los Reyes Católicos firmaron un concordato con la Iglesia romana. Torquemada fue nombrado gran inquisidor. Con todas las críticas que la época romántica ha dirigido a Torquemada y a la Inquisición, puede afirmarse que España se ha salvado merced a las medidas adoptadas entonces y que su grandeza nace en el momento en que los Reyes Católicos firman el concordato. Poco después y para mucho tiempo España iba a dominar a Europa, en política y cultura. Lo que se llaman "los horrores de la Inquisición" merecieron muchas veces la fama de que gozaron, pero no es menos verdad que España necesitaba una purificación después de los siglos de la opresión musulmana.

   Fue en cambio asombrosa la obra de Sixto IV como mecenas y constructor. Llamó a Roma a su maestro, el griego Argyropulos, al alemán Reuchlin, al astrónomo, también alemán, Regiomontanus, y a muchos artistas y sabios. Hizo construir la Capilla Sixitina, que consagró el 15 de agosto de 1483, a la que cubrieron de maravillosos frescos los mejores pintores del tiempo, como Signorelli, Perugino, Botticelli, Rosselli, Pinturicchio y Ghirlandaio.

   Melozzo da Forli trabajó en la misma época en el Vaticano, pero de sus frescos no quedaron más que las cabezas de ángeles, consideradas como los mejores retratos de niños. Hizo construir el puente Sixto sobre el Tíber y reorganizó la biblioteca vaticana. Canonizó a San Buenaventura. Roma, durante su pontificado, rivalizaba con la Florencia de los Médicis. Pero la Iglesia había llegado al fondo de la humillación. Nunca el nepotismo, la simonía y la pequeña política materialista e ineficaz habían dominado al Vaticano como durante el pontificado de Sixto IV. Alejandro VI no hará más que heredar un estado de hecho.

   Pollaiuolo esculpió la tumba de Sixto IV, una obra maestra del Renacimiento.